本文通过静息态fMRI与心率变异性(HRV)数据分析揭示了脑-心双向因果交互的复杂网络机制。研究发现基于熵的非线性HRV指标(如近似熵、样本熵)能有效预测全脑有效连接尤其在核心与扩展中央自主神经网络中表现突出超越了传统时频域指标。研究支持脑-心交互是一种动态、非线性的整合过程熵指标可作为敏感的生物标志物为自主神经功能评估及精神疾病早期干预提供新的视角。摘要自主神经失调通常反映了由中央自主神经网络(CAN)介导的脑-心通信中断。该网络负责整合内脏传入信号与皮层调控输出以维持自主神经系统的动态平衡。心率变异性(HRV)作为中央自主神经功能的外周生理指标其与大脑相互作用的因果动力学机制仍知之甚少。本研究考察了核心中央自主神经网络(C-CAN)、扩展中央自主神经网络(E-CAN)和非典型中央自主神经网络(N-CAN)内的有效连接(EC)以表征静息状态下的双向脑-心动力学。研究共纳入232名成年人(164名女性平均年龄47.8±18.9岁)采集了静息态fMRI和光电容积描记(PPG)数据从中提取了基于PPG的心率变异性指标(时域、频域、熵)并通过回归动态因果模型估算100个脑区(包括42个C-CAN节点)的有效连接。预测建模采用交叉验证的岭回归方法并以心率变异性作为驱动输入来建模双向交互作用。结果显示扩展中央自主神经网络的有效连接模型最能预测熵指标(近似熵r0.22样本熵r0.21)。核心中央自主神经网络模型进一步提升了预测性能(样本熵r0.27近似熵r0.23)。非典型中央自主神经网络有效连接的预测结果与扩展中央自主神经网络模型基本一致(样本熵r0.17)。分析揭示了心率变异性对广泛皮层及皮层下区域的影响。本研究表明有效连接能够通过超越典型中央自主神经网络节点的整合性脑网络预测心率变异性。基于熵的心率变异性指标可作为反映中枢对心脏动力学调控的敏感指标而自下而上的心脏自主神经信号因果性地影响了支持神经-内脏整合的关键脑区。总体而言这些结果凸显了脑-心因果相互作用的复杂性(反映在心率变异性动力学中)这种复杂性与典型和扩展中央自主神经网络分区中的ROI-to-ROI连接模式相呼应。引言脑-心轴是人类自我调节与适应性的重要生理通路。在该轴的中枢神经系统一侧存在中央自主神经网络(CAN)它通过自主神经系统(ANS)的交感神经和副交感神经分支之间的动态交互介导大脑与心脏之间的双向通信。沿该轴的通信发生在多个层面涉及一系列复杂的中枢神经系统特征如结构连接、动态信号传导、双向信息交换以及同步的心理生理处理。关键是为有效调节心脏自主神经活动以应对内外稳态的变化需要构成CAN的广泛结构之间的功能性连接。中枢神经系统的层级性在这些相互作用中得以体现如内侧前额叶皮层、前扣带回皮层和岛叶等皮层区域参与将内感受、情绪和认知过程与自主调控进行更高阶的整合而杏仁核和下丘脑等皮层下结构调节情绪反应和稳态脑干核团(包括导水管周围灰质和延髓中枢)则直接负责整合传入与传出的心肺信号。由于这些复杂的连接自主神经系统功能的测量可作为自我调节能力、心理生理灵活性和适应性行为的指标。作为一个靶器官中央自主神经网络功能障碍被认为与神经炎症、神经退行性疾病和心血管疾病的发病机制有关。同时越来越多的证据表明中央自主神经网络的改变会导致自主神经功能障碍这在心脏代谢疾病和精神疾病中均有体现凸显了解析脑-心轴相互作用的临床意义。在各种自主神经指标中心率变异性(HRV)即连续心跳间期的波动是最能反映中央自主神经网络功能的外周指标之一。HRV源于窦房结处自主神经传入与传出信号的动态调节。虽然心电图(ECG)仍是评估HRV的金标准但光电容积描记术(PPG)因其在MRI环境下无创评估自主神经功能的优势得到了广泛应用。尽管PPG易受运动伪影和外周血管因素的影响但在静息态条件下PPG仍能可靠地近似估计HRV。HRV作为一种心理生理学指标不仅反映了心脏与大脑的功能整合还捕捉了与中央自主神经网络共同调控的认知、情绪和行为过程的功能整合。时域、频域和非线性域的HRV指标提供了对自主神经系统动力学和复杂性的补充性见解。与线性方法不同非线性方法能够捕捉调控模式中的细微变化这些变化可能提示病理状态或脑-心通信受损。总之较高的HRV通常与更大的生理灵活性、情绪调节能力和认知功能相关而较低的HRV则表明自主神经反应性降低并与压力、疲劳及多种病理状况相关联。因此认识HRV指标之间的细微差别对于理解不同中央自主神经网络区域如何选择性调节交感神经与副交感神经的相互作用并帮助提高在临床和实验环境中的可解释性至关重要。静息态功能磁共振成像研究的最新证据表明HRV指标与大脑连接模式密切相关为在疾病模型中纳入生理生物标志物开辟了新途径。例如以高频心率变异性(HF-HRV)和连续差值均方根(RMSSD)为代表的迷走神经张力指标已被证实与内侧前额叶-杏仁核高阶通路之间的相互作用有关。然而传统的静息态功能连接分析通常假设脑区间的连接在时间上是平稳的。在脑-心动力学背景下这种感兴趣区(ROI)方法可能会掩盖中枢神经系统和自主神经系统耦合的固有动态与时变性质。为克服这一局限近年来的研究采用了动态功能连接(dFC)方法通过划分时间窗来捕捉连接强度在时间序列上的瞬时波动从而更精准地反映大规模脑网络中不断变化的信号交互模式。有研究表明脑-心动力学的功能耦合本质上是复杂且非线性的。基于熵和多重分形的分析指标已被证实能够有效预测任务态及静息态下的神经活动这表明基于熵的HRV指标具有作为脑连接-心动力学临床评估工具的潜力。基于此本研究致力于系统探讨静息状态下脑-心相互作用的因果动态机制重点考察神经活动如何预测自主神经功能的个体差异以及自主神经功能反过来又如何影响大脑动力学。方法参与者本研究从内森·克莱恩研究所罗克兰样本(NKI-RS)中选取了来自962名健康成年人的神经影像、心理生理与行为数据。数据采集包括半结构化的精神科诊断访谈一套全面的精神、认知和行为评估以及多模态脑成像扫描。排除当前或既往有精神疾病诊断(包括心境障碍、焦虑障碍、物质使用障碍、神经发育障碍和进食障碍)的参与者因为这些疾病可能改变自主神经调节影响HRV并破坏大规模脑网络动力学从而引入显著的混杂效应。仅具有可用fMRI、行为和心理生理数据的参与者被纳入分析。此外如果感兴趣区无法可靠提取(即感兴趣区不包含有效体素)则排除该参与者。心理生理学图1展示了分析流程。图1.研究大脑有效连接与HRV之间相互作用的分析流程。心脏数据与fMRI BOLD信号同时记录使用Biopac™ MRI兼容系统以62.5Hz采样率(16ms间隔)在静息态fMRI扫描期间采集光电容积描记信号(约9min 19s)并在MATLAB中进行处理。原始光电容积描记(PPG)信号通过插补缺失值并应用四阶巴特沃斯带通滤波器(0.8-3Hz)进行预处理以分离心脏成分。对于部分噪声信号按照PPG信号分析的推荐做法应用15点移动平均滤波器进行平滑处理以增强信号质量。随后在滤波后信号中使用最小峰间距(0.6s)和最小峰值显著度(0.3 a.u.)识别收缩峰同时检测原始信号中的峰值以进行比较。从滤波后峰值计算RR间期仅保留生理上合理的间期(0.3–2.0s)用于后续分析。遵循既往心理生理与神经影像研究本研究选择了一组时域、频域和非线性域HRV指标这些指标能够反映自主神经调节和中央自主神经网络功能的不同组成部分。时域指标包括连续差值均方根(RMSSD)用于量化连续心跳间的变异性并反映副交感神经活动NN间期标准差(SDNN)用于捕捉整体HRV以及交感神经与副交感神经分支的联合影响以及相邻RR间期差值超过50ms的百分比(pNN50)主要与迷走神经调节和副交感神经张力相关。对4Hz的RR间期进行样条插值后使用Welch方法提取的频域特征用以量化极低频(VLF0.0033–0.04Hz)、低频(LF0.04–0.15Hz)和高频(HF0.15–0.4Hz)频段的功率。高频反映副交感神经活动和呼吸性窦性心律不齐低频反映压力反射介导的交感与副交感神经影响极低频与长期调节机制相关。非线性HRV指标包括近似熵(ApEn)和样本熵(SampEn)用于评估RR间期序列的复杂性及不可预测性或随机性数值越高表明生理复杂性越大自主神经调节越灵活。fMRI协议与数据预处理静息态fMRI数据在3.0T西门子MAGNETOM Trio-Tim扫描仪上使用多波段成像序列采集参数如下TR1400msTE30ms层厚3.0mm翻转角65°视野224mm各向同性体素大小为2.0×2.0×2.0mm。每次扫描持续约10min该时长已被证明能产生可靠的静息态连接估计。参与者被指示在扫描过程中保持静止、睁眼并保持清醒。参照既往研究方法进行预处理使用DPARSF-A工具箱该工具箱整合了FSL、AFNI和SPM12的功能。为使信号稳定移除每次扫描的前五个体积。标准降噪步骤包括对干扰协变量(Friston-24头动参数、白质和脑脊液信号以及线性漂移)的回归。然后对数据进行带通滤波(0.01–0.10Hz)以保留静息态活动的低频BOLD波动。进一步的预处理步骤包括去尖峰(AFNI 3dDespike)、配准、空间标准化至3mm MNI空间以及使用6mm半高全宽(FWHM)高斯核进行空间平滑。使用FSL MELODIC进行基于独立成分分析的去噪(CA-FIX)。计算逐帧位移以量化各时间点的头动。时间序列提取本研究采用的扩展中央自主神经网络参考了Ma等人(2024)的区域选择方法基于与HRV调节的相关性、现有研究共识以及较强的静息态功能连接筛选出了100个感兴趣区域(ROIs)。相较于原始研究中仅包含12个节点的网络本研究通过纳入全部选定脑区的有效连接构建了更为全面的脑-心相互作用模式。使用以AAL3图谱预定义MNI坐标为中心的6mm半径球体来定义ROIs。从原始的165个脑区中选择了100个皮层及皮层下区域。未纳入分析的脑区包括两类26个小脑相关区域(包括双侧蓝斑、双侧腹侧被盖区、双侧黑质(致密部与网状部)、双侧红核、中缝核以及背缝核)以及12个体素数不足100的区域。此外30个丘脑亚区被合并为两个双侧丘脑ROI(左右各15个亚区)。每个ROI的BOLD信号通过提取该球形体积内所有体素的第一特征变量获得。回归动态因果模型随后使用提取的时间序列通过TAPAS工具箱构建个体水平的回归动态因果模型(rDCM)。rDCM是动态因果模型(DCM)的一种变体专为全脑分析设计。它在频域中进行模型反演使用带有收缩先验(缩放比例为1/N)的贝叶斯回归对高维模型进行正则化以减轻过拟合。相较于稀疏约束变量全连接网络能产生更可靠的估计。与传统动态因果模型使用A、B、C矩阵分别表示内源性效应、调节性效应和外源性效应不同rDCM不包含B矩阵仅通过C矩阵对外源性输入进行建模。对于静息态数据为每个受试者定义一个包含所有100个区域的全连接A矩阵C矩阵设为零。该配置仅估计内源性有效连接反映区域之间的自发交互共生成10000个自由参数。尽管rDCM可以对兴奋性和抑制性影响进行建模但符号估计在大型网络中可能不太可靠。因此本研究重点关注区域对之间有效连接的整体幅度将其作为连接强度的代理指标以识别预测HRV的有效连接集合。为考察典型中央自主神经网络的参与情况并与既往框架保持一致本研究从100×100有效连接矩阵中选取了若干ROIs子集来定义两个子网络核心中央自主神经网络(C-CAN基于近期文献筛选包含42个区域)和非典型中央自主神经网络(N-CAN58个区域)。所选区域在核心中央自主神经网络的理论基础上根据本研究使用的分区空间约束进行了调整。尽管非典型中央自主神经网络区域在功能上并不一致但将其作为一个整体进行分析可评估其在预测自主神经调节方面的潜在贡献。通过选择两个节点属于同一预定义区域的矩阵项来推导网络内连接从而能够对网络动力学进行针对性分析并比较整个中央自主神经网络网络与其核心、非典型子网络的预测贡献差异。机器学习交叉验证正则化岭回归为了探究中央自主神经网络有效连接特征与HRV指标之间的“自上而下”关联本研究在10折交叉验证框架内实施岭正则化线性回归模型使用有效连接值作为预测因子HRV指标作为目标变量。HRV指标包括时域、频域和非线性指标每个指标均在一个独立的交叉验证岭回归模型中进行分析。鉴于脑连接数据的高维度和复杂性特别是在涉及具有数百个节点的大型网络时机器学习方法为捕捉分布式神经网络上的多变量、潜在非线性依赖关系提供了有价值的分析框架。其中岭正则化回归等监督式机器学习方法通过在均方误差损失函数中添加惩罚项在训练过程中收缩权重参数非常适合处理大量预测因子并最大程度减少过拟合。在本研究中正则化参数λ固定为1未采用交叉验证选择因为本研究旨在探索一般预测趋势而非优化模型性能。使用10折交叉验证框架确保了样本外验证增强了预测模型的泛化能力和稳健性。每折数据均划分为训练集与测试集并对特征进行适当正则化对训练集中的预测因子和目标变量进行标准化然后将相同的缩放参数应用于测试集。在训练集内将有效连接特征与HRV目标变量进行相关性分析并分别基于最高正相关和负相关选择前5%、10%或20%的特征。鉴于不同特征选择阈值会影模型的预测性能本研究在不同阈值下重复分析。然后在选定的特征上训练回归模型并将其应用于测试集以生成预测。通过计算预测HRV值与实际HRV值之间的相关性来评估预测性能。该过程重复100次以增强结果的稳健性并计算所有迭代的平均预测性能。为验证结果的稳健性和模型一致性使用带有L1惩罚的最小绝对收缩和选择算子(LASSO)正则化回归模型在5%特征选择阈值下重复相同的预测流程。最后所有回归模型均根据年龄、性别和身体质量指数(BMI)进行调整以控制潜在的混杂效应。统计检验使用标准评估指标评估模型性能均方误差、均方根误差和平均绝对误差。通过置换检验测试结果的统计显著性其中在模型训练前随机打乱HRV值并重复整个交叉验证和预测流程生成预测相关性的零分布用于计算经验p值。针对十个HRV指标的多重比较问题本研究采用Bonferroni方法进行校正并同时提供校正后和未校正的显著性值。HRV驱动的有效连接建模为了检验“自下而上”的关系即HRV的个体差异对扩展中央自主神经网络内有效连接的影响本研究采用回归动态因果模型(rDCM)将每个HRV指标视为独立的外源性驱动输入。每个指标通过全连接C矩阵被建模为对所有区域的恒定输入从而评估该参数对跨100个区域网络的区域活动模式变异性及其通过内源性连接传播的影响。为了将HRV作为随时间变化的输入纳入模型将HRV测量值重采样以与fMRI数据的时间分辨率对齐并构建连续输入向量。这种方法捕捉了自主神经功能的个体间变异性无需窗口分割但对于需要较长时期间隔的HRV指标(即频域和熵域指标)可能不太适合。为了评估给定HRV指标下两个节点之间有效连接的显著性进行1000次随机置换。检验均值差异显著性水平设为p0.05。为确定每个HRV输入调节最强的区域并比较各指标的平均影响为每个指标选择C矩阵系数中排名前25%的部分以确保分析集中在稳健且具有生理意义的效应上最小化噪声和低权重系数的贡献。然后通过检查源区域也在C矩阵中排名最前(即接收最高HRV输入)的有效连接的比例识别关键传递区域这些区域将HRV影响传播到更广泛的脑网络。接下来为了追踪源自这些关键传递区域的潜在因果链本研究进一步分析了Z1、Z2和Z3之间的定向流动。结果在初始样本中493名参与者因缺乏可用的心理生理数据被排除另有180名因当前或既往精神疾病诊断被排除最终符合纳入标准的参与者共289名。其中57名参与者未通过HRV数据质量控制。具体而言24名因原始生理信号缺失被排除33名因信号噪声过大被排除。最终样本包括232名参与者(男/女68/164平均年龄47.8±18.9岁)。最终样本的心理生理学特征和人口统计学详细信息见表1。表1.人口统计学信息和心理生理学特征(N232)。图2展示了所有被试平均后的有效连接矩阵其中沿坐标轴标示了脑区的空间分组情况。颜色条表示有效连接(EC)值的大小。图2.所有被试平均的有效连接矩阵。岭回归模型的预测性能采用5%特征选择的扩展中央自主神经网络岭回归分析在预测基于熵的HRV指标方面表现最佳(图3)。该模型未能显著预测时域和频域的HRV指标。然而对于近似熵(ApEn)模型达到了0.20(SD0.04)的平均预测-目标相关性均方误差(MSE)0.05均方根误差(RMSE)0.23平均绝对误差(MAE)0.18。对于样本熵(SampEn)平均相关性为0.14(SD0.03)MSE0.37RMSE0.6MAE0.48。置换检验证实扩展中央自主神经网络有效连接特征显著预测了近似熵(r0.22, puncorrected0.004)和样本熵(r0.21, puncorrected0.01)。然而在应用Bonferroni进行多重比较校正后预测-目标相关性变得不显著。图3.扩展中央自主神经网络、核心中央自主神经网络和非典型中央自主神经网络模型岭回归分析所得MSE值的直方图比较。核心中央自主神经网络有效连接的岭回归分析证实了扩展中央自主神经网络的结果并同样显示出对基于熵的HRV指标的预测改善。此外分析还产生了对极低频的显著预测。对于近似熵模型达到了0.19(SD0.03)的平均预测-目标相关性MSE0.04RMSE0.19MAE0.15对于样本熵平均相关性为0.28(SD0.003)MSE0.20RMSE0.44MAE0.35对于极低频平均相关性为0.13(SD0.04)MSE1.13RMSE1.04MAE0.82。置换检验证实核心中央自主神经网络有效连接特征显著预测了近似熵(r0.23, puncorrected0.004)、样本熵(r0.27, puncorrected0.0000)以及极低频(r0.16, puncorrected0.022)。然而仅样本熵在多重比较校正后仍保持显著。在所有HRV指标中非典型中央自主神经网络有效连接模型对样本熵的预测较弱平均相关性为0.06(SD0.04)MSE0.29RMSE0.53MAE0.44。置换检验显示相关性为0.17(puncorrected0.018)经Bonferroni校正后不再显著。表2、表3和表4分别报告了所有HRV变量的描述性统计、预测性能和相关性指标。表2.在5%特征选择阈值下岭回归模型交叉验证相关系数的均值和标准差比较了未调整模型和已调整模型。已调整模型考虑了年龄、性别和BMI。表3.10折交叉验证正则化岭回归模型在5%特征选择阈值下的预测性能分别呈现了未调整模型和调整了年龄、性别和BMI后的模型。表4.基于置换检验的、使用前5%有效连接网络特异性特征的HRV指标预测相关性。特征选择阈值对模型性能的影响当特征选择阈值从5%变化到10%和20%时本研究发现扩展中央自主神经网络内的有效连接预测仅在10%阈值下对近似熵和样本熵保持显著预测能力。相比之下核心中央自主神经网络有效连接预测在所有阈值下对近似熵、样本熵和极低频均保持显著并且在10%阈值下对高频亦有显著预测。然而仅核心中央自主神经网络在10%阈值下对样本熵的有效连接预测在经Bonferroni校正后仍具有统计显著性。非典型中央自主神经网络模型在任何阈值下均未表现出显著预测能力。相关预测结果汇总于表5。表5.基于置换检验的、使用前10%和20%有效连接网络特异性特征的HRV指标预测相关性。最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归模型的预测性能LASSO回归模型的预测相关性与岭正则化模型中观察到的结果一致即在所有HRV指标中基于熵的非线性HRV指标在有效连接预测中表现出最强的相关性。图4.LASSO回归模型的预测性能。控制年龄、性别和BMI的模型预测性能在调整年龄、性别和BMI后岭回归模型的预测结果与未调整模型相似且预测相关性与整体拟合度均有所提升(表2、表3、表4)。经Bonferroni多重比较校正后基于熵的HRV指标(ApEn和SampEn)在所有三个有效连接模型(E-CANC-CANN-CAN)中仍保持显著预测。极低频分量仅在核心中央自主神经网络模型中达到显著但该效应在Bonferroni校正后不再显著。在重复的交叉验证回归中年龄在所有有效连接模型中被一致选择对近似熵和样本熵的选入频率为100%对极低频的选入频率为中等水平。值得注意的是在非典型中央自主神经网络中年龄对熵指标表现出最强的负效应。另一方面BMI主要被选入用于预测近似熵系数始终为负而对样本熵的选入几乎可忽略不计。性别的选入频率总体较低主要体现在极低频的预测中并表现出较弱的负效应(表6)。表6.在调整后的岭回归模型中年龄、性别和BMI在预测HRV指标时的选择频率和标准化回归系数。事后映射与HRV指标预测相关的有效连接特征为了更好地理解哪些有效连接特征对HRV指标的预测贡献最大本研究对交叉验证折中排名靠前的特征(针对近似熵、样本熵和极低频模型)进行了事后特征映射分析。尽管高频在核心中央自主神经网络模型中(10%特征阈值)的预测较弱但鉴于其与副交感神经调节密切相关仍将其纳入分析。相关结果如图5所示。图5.在扩展中央自主神经网络、核心中央自主神经网络和非典型中央自主神经网络模型中用于预测近似熵、样本熵、极低频和高频的有效连接模式。预测近似熵的有效连接特征在近似熵的特征映射分析中扩展中央自主神经网络内最具预测性的有效连接通路中最常被观察到的源区域包括右侧舌回、右侧伏隔核和右侧中央前回而最常被观察到的目标区域包括颞下回、豆状核(壳核)和额上回(背外侧)。在核心中央自主神经网络内边缘系统内部及额叶-边缘系统的连接成为权重最高的重复出现源区域其枢纽包括右侧前扣带回皮层(膝前部)、右侧岛叶和右侧豆状核(苍白球)。最常被观察到的目标区域包括右侧眶后回、右侧杏仁核和左侧尾状核这表明存在从内侧和边缘皮层区域向皮层下结构的定向流动。在扩展中央自主神经网络模型中对近似熵最具预测性的有效连接特征主要涉及非典型中央自主神经网络区域之间的连接特别是视觉联合皮层(如舌回、枕中回/枕下回)、颞叶区域(如颞下回/颞中回)和感觉运动区域(如中央前回与中央后回)内的连接。相比之下几个反复出现的目标区域(如右侧伏隔核、嗅皮层、壳核和胼胝上前扣带皮层)则属于核心中央自主神经网络。预测样本熵的有效连接特征在扩展中央自主神经网络中对样本熵最具预测性的有效连接特征主要涉及前额叶和感觉运动区域。右侧眶前回、右侧中央后回和左侧额上回(内侧)常作为源区域而左侧舌回、右侧豆状核(苍白球)和右侧伏隔核则为常见目标区域。值得注意的是与样本熵相关的有效连接特征反映了感觉运动区域(如中央前回与中央后回)、联合区域(如颞中回与楔前叶)和皮层下枢纽(如豆状核和伏隔核)之间的双向交互作用。在核心中央自主神经网络中权重最高的特征凸显了边缘系统及额叶-边缘系统的连接其中右侧前扣带回皮层(胼胝体上部)、右侧岛叶和右侧海马旁回作为反复出现的源区域。常见目标区域包括苍白球、壳核和伏隔核以及前额叶和眶额叶区域(如外侧眶回、前眶回和内侧额上回)。非典型中央自主神经网络模型内的有效连接以皮层-皮层通路为特征涉及联合区、感觉区和颞叶区域并将嗅觉区和颞叶源区域(如嗅皮层、颞中回)连接到额叶和枕叶目标区域(如额下回、眶部及盖部、额上回、枕上回/枕下回)。尽管三个模型在样本熵所涉及的脑区上存在一些差异但亦显示出部分重叠。首先扩展中央自主神经网络和核心中央自主神经网络共享源区域(右侧眶前回和海马旁回)及目标区域(豆状核)在边缘-皮层下枢纽上呈现趋同。其次扩展中央自主神经网络和非典型中央自主神经网络的连接模式在目标和源区域上分别存在重叠包括舌回和颞中回。此外中央前回和中央后回既作为源区域也作为目标区域。预测极低频HRV的有效连接特征对核心中央自主神经网络模型内极低频最具预测性有效连接通路的分析显示显著的额叶-边缘系统及前额叶源区域主要靶向运动与边缘区域。常见源区域包括后扣带回皮层、眶后回和眶内侧回以及右侧海马而常见目标区域包括右侧额上回、左侧海马、左侧眶后回和左侧丘脑。β系数最高的连接显示出从前额叶区域到运动区域的定向流动。预测高频HRV的有效连接特征核心中央自主神经网络模型识别出了预测高频的关键额叶-边缘系统和皮层下通路常见源区域包括右侧海马旁回、左侧前扣带回皮层(膝下)、左侧眶后回、右侧岛叶和右侧杏仁核。常见目标区域包括右侧眶前回、右侧额上回和右侧伏隔核。值得注意的是权重最高的连接呈现出强烈的偏侧化交互模式例如伏隔核内部连接(R→R, β -0.71)、左侧眶后回内部连接(L→L, β0.68)以及左侧苍白球到左侧后扣带回皮层的连接(β0.64)。此外从右侧岛叶到右侧杏仁核(β -0.64)、右侧杏仁核到左侧岛叶(β -0.58)存在双向抑制环路并且还识别出从右内侧眶额到左内侧额上回的跨半球连接(β0.59)。跨指标分析为了识别在心率变异性预测模型中作为源区域或目标区域出现的共享有效连接特征和枢纽区域本研究进行了跨指标有效连接分析。在所有排名靠前的HRV指标中一组核心中央自主神经网络区域始终作为权重最高的有效连接通路的源枢纽和目标枢纽出现伏隔核、豆状核、眶前回和眶后回、前扣带回皮层、额上回(内侧)、海马旁回、后扣带回皮层、岛叶和杏仁核。当聚焦于扩展中央自主神经网络和非典型中央自主神经网络模型所预测的基于熵的指标时几个非典型中央自主神经网络区域作为反复出现的有效连接源区域或目标区域出现包括舌回、颞下回和颞中回、中央前回和中央后回、嗅皮层。相比之下仅由核心中央自主神经网络模型预测的频域指标未显示任何与这些指标唯一相关的特定区域但其预测更一致地依赖于前额叶区域。HRV驱动的有效连接C-矩阵分析在将HRV指标建模为区域活动的驱动输入并考察其随后通过扩展中央自主神经网络的传播时有几个脑区成为输入影响的关键靶点(图6)。值得注意的是右侧中央沟盖和左侧枕上回在所有指标中排名最高表明这些区域对HRV驱动输入具有一致的敏感性。持续呈现高β值的其他区域包括双侧额下回盖部、右侧额下回三角部和眶部、左侧中央前回、左内侧额上回、左侧前扣带回皮层和左侧顶上回。这些区域在不同指标(SDNN、RMSSD、LF、HF、ApEn、SampEn)中的重复出现表明存在一种稳健且分布广泛的、以多模态整合区为靶点的HRV相关有效输入模式。图6.C-矩阵分析结果。尽管受建模尺度影响β系数值较小但不同指标间的β系数存在差异时域指标的β值通常比频域和熵类指标更大这表明时域指标在驱动有效连接方面具有相对更大的影响力。A-矩阵分析在经Bonferroni校正的置换检验(p0.005)后本研究确定了各HRV指标的显著有效连接。从中提取了前25%的β系数这些系数代表了扩展网络中最稳健的定向连接(图7)。图7.HRV驱动的有效连接。在时域中SDNN和RMSSD模型的主要源区域包括顶叶、额叶和颞叶皮层涵盖顶上回、额中回、前扣带回及运动相关区域而最常见的目标区域则包括枕叶和扣带回区域。值得注意的是在运动和边缘区域出现了显著的自抑制环路。在权重最高的定向连接中本研究观察到从顶上回和额中回到前扣带回皮层的更强顶-额连接和额-扣带回影响以及从颞-枕叶到额叶和扣带回目标区域的投射。对于HRV的LF和HF频域模型关键源节点包括扣带回、枕叶和顶叶区域在颞叶和额叶边缘区域存在频域特异性差异。常见目标区域涉及皮层和皮层下边缘区域、皮层顶叶和枕叶区域以及皮层下非边缘结构。在额叶和边缘区域特别是在前扣带回皮层亚区和眶额叶皮层中出现了较强的自抑制环路。最强的有效连接权重出现在从顶上回和枕叶区域到前扣带回、左侧岛叶以及包括尾状核和伏隔核在内的皮层下区域的投射中。在由非线性HRV指标驱动的模型中源区域通常包括双侧颞横回、顶上回和枕叶皮层、顶叶联合区以及左侧伏隔核。目标映射一致显示枕上回和颞叶皮层、前扣带回和皮层下区域是参与度最高的区域。本研究观察到自抑制有效连接环路特别是在额叶和边缘区域同时存在从感觉和联合皮层到前扣带回和皮层下目标区域的加权定向影响。总体而言时域指标显示出额叶执行区和躯体感觉区更强的参与而基于频域和熵的指标则更多地涉及后部结构和边缘结构。大脑活动中的因果链(Z1→Z2→Z3)在所有HRV指标中有一组一致的有效连接子集起源于最强HRV接收区域的脑区。右侧中央沟盖作为主要源发射区、主要位于左半球的区域集合之一包括前扣带回皮层、顶上回、枕上回、额上回内侧、额下回盖部以及中央前回。对于SDNN和RMSSD驱动的模型而言因果链均起源于额叶和顶叶区域(如左侧额下回盖部、左侧中央前回、右侧中央沟盖)并通过中间节点(如左侧额中回、左侧缘上回、右侧辅助运动区、左侧中央后回、右侧岛叶和右侧杏仁核)进行传播。最终目标靶区(Z3)包括联合区、感觉区和皮层下区域。部分区域也在其他链中充当初级输入位点表明存在参与HRV相关调节的重叠和循环通路。对于LF模型因果链起源于顶叶区域(如左侧顶上回)投射至右侧枕上回这一中间区域。最终靶区(Z3)同时涉及感觉区和多模态联合皮层。对于HF模型源区域同样是顶叶和枕叶通过皮层结构传播。最终靶区为左侧中央后回和左侧岛叶。对于近似熵和样本熵模型因果链主要起源于枕叶、顶叶和扣带回区域(如左侧枕上回、左侧顶上回、左侧前扣带回皮层胼胝体上部)投射至包括右侧角回、右侧中央后回、右侧颞横回和尾状核在内的中间节点。最终下游靶区(Z3)既包括皮层下结构(如豆状核和丘脑)也包括联合区和感觉区(如前扣带回皮层和右侧枕上回)。总体而言这些因果传播链揭示了特定领域的层级通路其中额叶和基底节等关键枢纽介导了不同HRV指标之间的信号传播。值得注意的是HRV对下游靶区的影响主要为左侧这反映了信息流动的系统模式时域指标倾向于通过额叶和运动通路向边缘和感觉皮层传播频域指标则偏好经由顶枕感觉整合区进行传播而非线性指标则涉及广泛的联合区和皮层下区域向整合区及情感区传播。大脑活动中的因果链(Z1→Z2→Z3)示意图见图8。图8.大脑活动的因果链(Z1→Z2→Z3)示意图。实线箭头表示因果传播方向虚线箭头表示循环反馈环路。节点Z1对应于源区域Z2对应于中间枢纽Z3对应于最终靶区。驱动输入U(t)进入Z1并调节沿因果通路的所有内在连接包括每个节点内的自连接。结论本研究通过分析静息态有效连接与心率变异性的关系揭示了参与心脏自主神经调节的网络比传统假设更为广泛。研究结果发现基于熵的非线性HRV指标比传统时频域指标更能有效预测全脑有效连接尤其在核心与扩展中央自主神经网络中表现突出。上行的心脏自主神经信号不仅受大脑调控还能自下而上地塑造额叶、顶叶与边缘皮层等多模态整合枢纽的因果动力学。研究支持脑-心交互是一种双向、动态、非线性的复杂系统过程其中熵指标捕捉到了神经-内脏整合的核心属性。尽管存在采样率、呼吸控制等局限但该研究为理解自主神经调控的分布式架构提供了因果证据并提示基于熵的HRV有望作为精神疾病早期筛查和神经反馈干预的敏感生物标志物。参考文献Maria Di Bello, Roger C. McIntosh, Decoding Brain-Heart Dynamics: Effective Connectivity Predictors of Heart Rate Variability, NeuroImage (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2026.121887