摘要本文提出了一个与神经可塑性和认知储备相关的新概念连接组储备(Connectomic reserve)。该概念旨在推动实验验证并以胼胝体神经元及其投射在发育过程中所形成的冗余神经环路为例加以阐释。通过回顾胼胝体环路的形成机制——从皮层神经元胞体发出轴突到轴突在同侧及对侧半球内选择布线路径我们发现了大量异位(ectopic)和异型(heterotopic)投射的形成。异位投射最初在先天性畸形病例中被描述但后来被证实其在典型的成年大脑中亦存在。异型投射通常被认为会在发育过程中被消除从而让位于成年期大脑中更为精细的连接集合。然而许多实验表明在多个物种的典型个体中这些连接实际上在整个生命过程中都“隐藏”在大脑中。这些环路的形态塑造(修剪或扩增)和生理调节(抑制或增强)构成了优化替代性纤维束及其终末分支功能的重要资源这正是神经可塑性的典型特征。前一种机制主要发生在发育过程中后者则贯穿成年期。因此连接组储备由一套广泛分布于大脑各区域的连接网络所组成这些连接可根据内外部环境的需求受到选择性的神经可塑性塑造或调节。当然这一概念仍需在胼胝体束以外的脑回路中进行实验检验并借助高分辨率的新兴成像技术进行功能验证。引言神经科学领域最富魅力的挑战之一在于建立不同层次的科学探索方法之间的关联。大脑的结构能否决定个体的认知能力动物和人类的记忆特性能否直接与突触可塑性相关联动态的神经连接能否预测情绪反应本文旨在引入一种横向整合的研究视角将神经可塑性这一核心概念与认知能力及大脑连接这两个密切相关的层次进行系统关联从而为理解大脑与行为之间的复杂关系提供新的理论框架。神经可塑性的概念具有多个维度取决于不同的层次划分——从微观尺度(分子和细胞)到介观尺度(环路和网络)直至宏观尺度(个体及大脑间的交互)。贯穿这些不同层次的一个共同主线是认识到不断变化的环境能够通过瞬时或持久地影响由基因决定的特征从而对大脑和心智产生作用。因此神经可塑性的一个简单而通用的定义是大脑和心智对外部或内部环境影响做出反应(适应性或适应不良性)的能力。在这里本文主要涵盖介观尺度和宏观尺度旨在引入一个假说大量特异性和非特异性的连接构成了一个连接组储备这可能是认知神经可塑性的大脑基础。我们期望这一假说能够促进对可能利用这种储备的典型和非典型情况开展新的、富有成效的研究。介观尺度层面由于基因与环境的相互作用具有高度个体化的特征这使得神经可塑性的具体表现难以一概而论。以人脑为例约860亿个神经元通过数以万亿计的突触构成了复杂的神经网络而这些环路始终受到个体一生中不断变化的内外环境影响。在发育阶段大脑展现出高度的形态可塑性能够进行大规模环路重塑甚至长距离重组然而随着发育进程的推进这种可塑性逐渐减弱大脑结构日趋稳定。进入成年期乃至老年阶段大脑的整体可塑性显著降低结构趋于刚性往往伴随着认知能力的生理性下降。尽管如此局部水平的可塑性依然存在短距离环路与突触连接仍保留着结构和生理层面的调节能力为成年个体应对环境变化、维持认知与情感等高级功能提供了必要的动态基础。值得强调的是即使在形态可塑性受限的成熟大脑中某些极端情况(如肢体截除、感官剥夺(失明、失聪))或针对性的治疗干预仍可诱导大规模的功能重组与神经环路的重新布局。结构可塑性发生的时间窗通常被称为关键期(或敏感期)其特点是在时间轴上呈现经典的倒U形曲线不同时期对应着大脑与心智各异的功能成熟阶段。现有的动物研究表明遗传程序为大脑发育预设了远超最终所需的神经元、环路与突触储备这些结构在发育过程中会逐步调整和/或修剪首先达到一个稳定水平随后随着成熟和衰老而趋于减少。然而短距离和功能性可塑性变化在成年期持续存在其中最具代表性的是长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)等突触现象。通过这些机制突触可以根据其与环境的相互作用而被创建、消除、增强或减弱。宏观尺度层面在心理学领域一个与神经可塑性密切交织的概念是认知储备。该概念最初用以解释个体在应对衰老相关病理改变(尤其是痴呆症)时表现出的易感性或抵抗力差异随后其内涵不断扩展衍生出大脑储备、大脑维护、认知能力等相关表述。认知储备最具代表性的证据来自无症状阿尔茨海默病部分个体在生前认知功能完全正常但尸检却发现其大脑中存在典型的病理学改变如β-淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。主流假说认为这些个体的大脑在结构或功能层面拥有某种保护性资源使其能够延缓退行性疾病(尤其是AD)对认知功能的冲击。然而这一资源的确切性质尚待阐明例如从颅骨容积、神经影像学特征等宏观指标到神经元数量、突触完整性等微观结构均被证实与AD病程进展相关但其背后的机制仍需深入研究。从概念上讲认知储备可理解为一套维持终身认知健康的内在资源它赋予大脑缓冲环境变化与神经退行性病理影响的能力。若进一步延伸这一概念也可视作大脑与认知系统响应环境波动的适应性潜能在这一层面上认知储备与大脑可塑性几近同义。聚焦胼胝体如前所述人脑强大的认知功能根植于动态的神经元相互作用而这种相互作用又依赖于多个层面上复杂而精密的结构连接网络。鉴于上述概念涵盖范围广泛加之大脑解剖回路的极度密集与高度多样化有必要聚焦于特定目标以便深入解析其结构与功能网络进而阐明它们与神经可塑性、行为表现及认知储备之间的内在关联。然而选择聚焦于哪些回路并非易事。大脑连接组的宏大架构本身就构成了巨大的挑战以大脑皮层为例其神经元既形成大量长距离投射——包括连接双侧半球的连合纤维、连接同侧不同皮层区域的联络纤维、下行至皮层下核团的投射以及从皮层下核团上行的传入纤维——同时也构建了众多连接不同皮层层次、功能柱和桶状结构的短距离环路。这一错综复杂的组织形态使得即便是绘制小鼠、大鼠等小型动物的大脑完整连接组至今仍面临着巨大的挑战。鉴于这些研究困境本文将聚焦于大脑连合系统(特别是胼胝体)及其在结构和功能上整合大脑两个半球以及身体两侧环境信息(如视觉半视野融合和双手协调)的基本作用。连合纤维遍布整个大脑皮层这使得它们成为将关于神经可塑性的原理推广到大脑其他更特异回路上的良好模型。有胎盘的哺乳动物拥有三条经典的皮层连合——胼胝体、海马连合和前连合——以及两条皮层下连合——后连合与缰连合。自胼胝体发育不全患者首次被报道以来大脑连合尤其是胼胝体的可塑性便逐渐进入研究视野。在这些病例中人们发现了一系列异常的神经通路并普遍将其归因于发育过程中发生的长距离纤维重排。然而近年来的研究发现一些最初被认为是完全由于胼胝体形成过程中的发育异常而导致的白质纤维束和连接实际上也存在于典型的大脑中。结合关于存在冗余连合连接的传统证据上述发现揭示了一种新的可能性发育过程中形成的大量长距离连接或许远多于我们既往的认知其中相当一部分因早期研究技术的局限而长期“隐匿”于白质之中。随着成像分辨率的提升与神经追踪技术的精进这些“隐藏”的路径正逐步浮出水面。基于此本文提出了一个假说这些隐匿的连接可被视为一种“连接组储备”其内涵可与认知储备的概念相类比。在发育过程中它们可能充当引导通道为新生神经纤维的生长提供路径指引从而实现对因发育异常或环境因素而失活的脑区进行结构重连。而在成年期这些“秘密回路”或许长期处于功能静默、低度利用或服务于其他非主要功能的状态一旦需要便可在特定条件下被重新征用与功能重配。因此本文旨在系统阐释这一可能构成长距离神经可塑性基础的新概念将其与认知储备、大脑储备等宏观理论框架相衔接并进一步拓展其在代偿性适应与适应不良性重塑两种情境下的解释力。连合发育冗余连接与修剪关于胼胝体及其他连合结构从早期的神经发生和胶质发生开始直至最终建立成年连接模式这一过程中的各个发育阶段已有大量实验数据被反复验证。皮层神经发生在哺乳动物神经管的室区早期便已启动前脑一出现即开始。当神经元和胶质前体细胞从脑室周围的毛囊微环境迁移出来组织成新皮层特征性的六层结构时分层的皮层构筑开始成形。在某个特定时间点部分锥体神经元特异性分化萌发出一根轴突这根轴突将向外生长穿越皮层沿着白质延伸跨越中线并投射到对侧半球寻找靶点以建立突触和环路(图1)。图1.神经典型大脑中的冗余与修剪。在神经元前体细胞完成径向极化(即顶树突向外生长轴突向内生长)之后新生胼胝体轴突面临的首要挑战是识别下方的白质边界并据此响应分子信号。一旦进入白质生长的轴突要么转向内侧朝向中线生长(胼胝体纤维和一些皮层-皮层纤维)要么转向外侧朝向内囊生长(皮层离中纤维和其他一些皮层-皮层纤维)。长期以来人们认为从中部皮层发出的轴突因其更靠近中线会首先沿着路径上分布的特异性分子信号的引导找到中线并跨越至对侧半球。因此它们被称为胼胝体轴突的“先驱者”以区别于那些简单地与先到达中线的轴突成束并随之跨越的“追随者”(图1A)。先前研究发现它可能简化了生长中的皮层纤维需要做出的这一“决策”。研究人员观察到小鼠皮层中的一些轴突在白质处发生分叉(图1B)产生指向相反方向(内侧和外侧)的对生分支。随后研究发现这些分叉在出生后第一周内逐渐消失。尽管这一现象的普遍性尚待进一步验证但它揭示了一种可能性投射向外侧的分支被修剪掉而保持向内侧生长的分支则成为胼胝体轴突对于皮层离中纤维而言情况可能相反。因此分叉可能是生长中胼胝体轴突的一种默认行为其分支只需识别出从扣带皮层生长的先驱纤维发出的信号与它们成束然后跨越中线。在发育中的仓鼠前连合轴突上也描述了类似现象。然而可以想象这一过程并非必然发生一小部分轴突可能保持分叉状态或者为修剪选择了“错误”的一侧。接下来将在下文探讨这种可能性。冗余与修剪“冗余”这一概念是由Giorgio Innocenti等人在研究猫的胼胝体发育后提出的。他们发现成年猫的视觉皮层和体感皮层中胼胝体神经元胞体的分布区域比新生幼猫更为局限。据此推测在幼年时期有更多的胼胝体神经元向对侧皮层发送投射其中一部分会在发育过程中被修剪掉。在这种情况下“冗余”指的是胼胝体的起源细胞它们在发育过程中比在成年期分布更广泛。另一方面另一种冗余指的是胼胝体轴突本身无论是在跨越中线前(例如前述的分叉)还是在接近对侧半球未来的突触后靶点时(图1C)。通过定量电子显微镜技术在幼猫和发育中的灵长类动物身上证实了胼胝体束内存在冗余轴突。在发育过程中检测到的胼胝体束内轴突数量先增加后显著减少。类似的现象在皮层脊髓束的发育过程中亦有报道。这些被消除的轴突的命运至今尚无定论它们可能发生退行性变进而导致其起源神经元在对侧皮层死亡亦可能仅仅是轴突回缩而神经元得以存活。尽管相关衰退机制尚未完全阐明但后一种可能性似乎更大。因此那些不再作为胼胝体神经元的细胞可能投射到其他地方成为同侧皮层-皮层或皮层离中神经元。这一假说与上述关于分叉在决定皮层连接成熟模式中的作用和命运的数据非常吻合。跨越中线后胼胝体轴突继续在对侧白质内延伸寻找其最终靶点并启动突触形成。通过在发育中的仓鼠体内注射轴突示踪剂并对单个胼胝体轴突进行重建我们已证明这些轴突会越过其最终靶点在白质内延伸很长距离直至外侧到达内囊边缘(图1C)。随后在正确靶点下方出现一个细小分支进入上方灰质而原先冗长的外侧轴突分支逐渐回缩最终仅在对应靶区保留精细化的终末分支。这再次说明这种发育中的分支策略在对侧半球同样存在。尽管对胼胝体轴突在对侧皮层灰质内的终末分支已有形态学描述但许多机制细节仍存在争议。它们是否先形成冗余的分支随后修剪掉部分分支专注于最终的神经支配区域及其内的特定层还是它们直接在其最终靶区内生长并形成分支这些问题通过对发育中的幼猫进行单个轴突分支和(推测为突触的)膨体定量分析得到了部分解答。结果表明在发育过程中视觉区胼胝体轴突的终末分支在对侧半球形成数量不断增加的膨体随后经历一个下降期直至达到成年期的稳定水平。类似的时间动态模式在小鼠体感区胼胝体轴突的灰质分支发育中亦得到验证研究者进一步揭示了其层特异性精细化结构的形成过程。更近期De León Reyes等人提供了一个关于小鼠胼胝体轴突生长而后被消除的有趣实例他们识别出从第4层神经元到对侧V1/V2和S1/S2皮层的瞬时胼胝体投射这些投射后来被认为是通过与丘脑皮层输入的竞争性相互作用而被消除。有趣的是在盲人和聋人受试者中获得的神经影像学数据提示视觉和体感通路之间存在跨模态竞争。除了这些数据胼胝体轴突还存在广泛而显著的异位分支现象这意味着在发育过程中胼胝体轴突的终末分支在整个皮层范围内大幅扩展但随后几乎不发生实质性的修剪。突触发生与修剪连合连接发育的最后一步是轴突与其在对侧半球的神经元靶点之间形成突触。关于这一问题的相关研究已经确定在经历冗余的突触发生之后海马突触会进入一个“活性依赖的精细化”阶段在此阶段沉默突触被小胶质细胞清除而活跃突触则得到增强和维持。关于胼胝体轴突修剪的直接数据已在啮齿动物和猫的视觉及体感皮层获得这些区域显示出与对侧第4层的瞬时连接并且易受与活跃的丘脑皮层突触竞争的影响而被修剪。当然终末膨体需要复杂的分子信号才能识别正确的突触后细胞类型以便与之建立突触。就本文的核心论点而言关键的概念在于胼胝体神经元在对侧皮层首先会形成数量冗余的突触最初覆盖正确靶向皮层区域的所有层随后才精细化至最终的层(第3层和第5-6层)。枕叶皮层视野垂直中线的代表区以及顶叶体感皮层胡须的代表区便是这种情况。总之不同物种胼胝体投射的发育似乎遵循一种“渐进-回归”策略尽管回归的程度可能不如先前认为的那样显著。最初的胼胝体神经元胞体在皮层中占据更大的范围无论是切线方向(区域)还是径向方向(层次)但逐渐被修剪至特定的区域以及第3层和第5-6层。类似的策略可能也适用于胼胝体轴突亚群它们首先在同侧皮层伸出两个分支随后消除外侧分支以保留内侧轴突。跨越中线后可以观察到相同的策略胼胝体轴突越过其同位靶点向腹侧延伸至对侧内囊随后回缩并在更接近其最终靶点的位置产生一个或多个分支。最后终末轴突在靶点附近分支占据所有皮层层次随后被部分修剪以在第3层和第5-6层神经元上建立突触。这种“渐进-回归”的发育策略在文献分析的不同物种中似乎很常见被认为对关键期的定义至关重要。然而如今关键期被视为一个永不关闭的窗口因为在发育完成后各种微观尺度的变化仍然可能发生这构成了成年期可塑性现象的特征。形成连接组储备最关键的步骤是首先通过冗余的轴突生长实现对靶向区域和层次的广泛覆盖随后通过不完全的修剪使得部分投射得以选择性地持续存在。同样可能的是发育后持续存在的部分投射在功能上保持沉默、活性较低或活跃于其他功能从而构成一套潜在的环路可在成年期根据需要随时调动。当发育出现问题时适应不良性与代偿可塑性除了胼胝体神经元在发育过程中的自然可变性(发育可塑性)之外一生中还有各种改变可能影响胼胝体投射。有些改变是外源性的由环境变化引起例如感觉剥夺/传入神经阻滞(如截肢、失明等)。在这些情况下胼胝体连接会发生广泛的变化下文将进行阐述。其他一些改变是内源性的、先天性的可能源于基因突变例如胼胝体发育不全。这些改变中有些可能是适应不良性的而另一些则可能是代偿性的然而所有这些改变似乎都与上述的“渐进-回归”策略有关。外周剥夺后的胼胝体可塑性外周传入神经阻滞在成年期主要因创伤(如截肢)而发生但也可能作为各种病因(如先天性失明和耳聋)的早期状况出现。肢体截肢是环境因素导致胼胝体改变的经典例子。通过使用磁共振成像(MRI)技术我们在人类截肢者中检测到中线处胼胝体束的结构改变以及感觉运动皮层活跃区域的表面积、分布和连接性的功能变化。为了寻找轴突可塑性的微观和介观尺度证据我们使用了发育中的动物模型并揭示了大鼠纤维髓鞘形成和胼胝体分支终末分支的改变。早期截肢后不仅中线处胼胝体的髓鞘形成指数降低(即g-ratio增加)而且在传入神经阻滞的皮层中还观察到胼胝体终末分支的富集。在成年个体中也存在类似的现象。在视觉缺陷动物模型和盲人中也研究了胼胝体投射的改变但很少有人探索可能代表可塑性例证的连合结构变化。早期研究表明在通过手术诱发猫斜视的实验中对侧半球的胼胝体终末场扩大。最近Cavaliere等人的研究利用磁共振成像指标发现与正常视力对照组相比先天性和后天性盲人不仅在胼胝体本身而且在前连合中也识别出可塑性的迹象。发育不全后的胼胝体可塑性在Roger Sperry报告了著名的胼胝体发育不全病例且该病例表现出保留的半球间通信(所谓的“斯佩里悖论”)之后其他病例相继被报道其中许多表现出各种各样的临床症状。事实上当前的趋势是将胼胝体发育不全视为一个涵盖多种神经和精神表现的谱系包括癫痫、自闭症和语言症状从而凸显了深入探究其个体神经解剖基础的必要性。在这一病理背景下最引人注目的结构特征莫过于一条异常粗大的纵向白质纤维束。该束被称为Probst束(图2A和B(i))现被认为是哺乳动物大脑长距离可塑性最可靠的范例。其在不同物种(小鼠、仓鼠、犬、兔)的胼胝体发育不全模型中高度保守为实验探究其发育机制与功能意义提供了理想的动物模型。在解剖学上该束从吻侧向尾侧逐渐变细并与扣带束并排走行。在功能上基于EEG相干性的研究揭示它在功能上连接了沿其走行的所有皮层区域。然而其与扣带束在空间上的紧密毗邻也为该功能的解释带来了潜在混杂因素。对胼胝体发育不全小鼠的实验表明与神经典型小鼠相比其初始阶段的发育顺序相似包括在白质附近发生轴突分叉。在成年期分叉减少这表明在典型动物的情况下内侧分支存活而外侧分支被消除。当内侧分支面临缺乏半球间融合、引导性胶质结构和/或允许它们跨越中线的分子吸引物时接下来会发生什么尚不清楚。一个合理的假设是它们识别来自扣带束轴突的表面膜信号并纵向与它们成束在其旁边形成Probst束。未来的研究应该探究 Probst 束轴突的起源细胞和末端以确定它们在何处终止、分支并形成突触。同时需要研究这些异常连接的功能活性及其适应不良性或代偿性本质。Probst束的起源问题最终可归结为两种截然不同的理论模型。其一它可能仅仅是起源于扣带皮层的先驱胼胝体轴突所采取的一条替代通路。在这种情况下它们就只是增大了的扣带束连接着相同的区域。然而这种增大的功能对应物是什么尚不清楚。其二由于Probst束从吻侧向尾侧逐渐变细而扣带束并非如此因此一个更具说服力的解释是它们是独立的通路具有不同的拓扑结构连接皮层中的不同区域。图2.非典型大脑中的冗余与修剪。继Probst发现后的多年以来另一个引人注目的异常纤维结构是乙状束。与Probst束不同该异常通路需要典型的胼胝体部分发育不全中存在的胼胝体残端才能建立其交叉的轨迹(图2A和B(ii))。与Probst束的发育逻辑相似一个尚未经实验证实的合理假说认为胼胝体乙状纤维在同侧和对侧都沿着由扣带束和胼胝体残端提供的通路成束以寻找跨越中线的路径。然而尽管已在人脑中与其拓扑对应区域检测到脑电相干性的增强但尚不清楚其执行何种功能。最后研究表明胼胝体发育不全个体中其他残留的连合结构(前连合和后连合)也发生了改变。在这些结构的基础上还衍生出其他非典型纤维束它们以类似于原连合结构的拓扑模式连接着双侧大脑皮层区域。这些其他的半球间连接替代通路最近通过磁共振成像技术在人类和动物中得到了仔细研究(图2B(iii)和B(iv))。其中最引人注目的发现当属Tovar-Moll等人以及van Meer等人在胼胝体发育不全人类中描述的两个案例分别连接了两个半球跨越中脑后连合的顶叶皮层(BA 39)以及跨越前脑腹侧前连合的枕叶V1/V2区。这些连接的存在不仅得到了结构与功能磁共振成像参数的证实而且还通过典型的触觉物体识别双手间转移和正常立体视觉得到证实。在这种情况下相互连接的皮层同位区域恰好分别位于每个半球的体感区BA39和V1/V2并且可能与跨越前连合和后连合的替代性胼胝体纤维束相关。除了胼胝体发育不全动物的异常连接外其中一些也在典型动物中被发现(图2C)这一发现催生了一个重要假说这些通路可能在正常发育过程中短暂出现后被选择性消除而在胼胝体发育不全的情况下它们因缺乏来自胼胝体主干的竞争或受异常信号影响而被保留并显著扩大。总之许多研究表明胼胝体连接的全部或部分缺失揭示了丰富的长距离可塑性。这些病例呈现出一种似乎是“失连接组”(dysconnectome)的特征具体表现为对照组中不明显的同侧纵向通路(Probst束)、典型个体中最初未检测到的交叉异型纵向纤维束(乙状束)以及通过其他连合结构连接新皮层区域的同位非典型连接。所有这些纤维束都被认为具备传导功能其中尤以通过前、后连合的替代通路获得了最确切的行为学相关性证据。这引出了本领域最令人惊喜的理论洞见这些在无胼胝体异常的动物和人类中同样存在的“秘密”连合结构或许并非病理性产物而是一种潜在的、被预先埋藏的连接组储备。它们代表了大脑连接可塑性的内源性资源在环境或先天性影响迫使大脑做出反应并产生功能性替代方案时被调动起来。大脑的隐秘连接长期以来直至最近学界对胼胝体组织原则的认知一直恪守着一个经典的严格拓扑模型。该模型认为胼胝体纤维的排布遵循高度有序的空间对应关系其吻侧区域容纳连接双侧额叶的同位纤维中部区域承载顶叶与颞叶之间的跨半球投射而后部区域则汇聚了连接双侧枕叶皮层的纤维。在这一框架下无论是起源区域(胼胝体神经元)还是投射靶区(轴突末梢)均被认为严格遵循同位组织原则。尽管曾有零星报道提示异型胼胝体投射的存在但这些发现多被归为罕见的例外甚至可归因于早期神经示踪技术因示踪剂扩散或轴浆运输局限所引入的伪影。近年来技术方法的突破性进展彻底颠覆了这一传统认知。在分子示踪领域基因工程与病毒示踪技术的联袂革新使得重组荧光病毒示踪剂得以广泛应用。这类示踪剂能够在神经元内稳定、高效地转导并表达荧光蛋白从而实现对神经元全投射长度的完整标记从根本上克服了传统示踪剂因轴突分支广泛或投射距离过长而导致的信号衰减难题。这一强大工具直接催生了艾伦大脑连接图谱的创建该图谱提供了一个开放获取的数据库包含了向每个皮层区域注射病毒示踪剂所获得的结果首次在介观尺度上完整描绘了小鼠大脑的连接组图谱。结合新的高分辨率磁共振成像技术这一宝贵资源已被用于识别先前未知的大脑连合结构并表明在发育畸形中发现的替代性纤维束在正常大脑中也存在。在磁共振成像方面现代扫描仪实现的信号和采集速度提升允许进行高分辨率在体扫描和超高分辨率离体成像。其中以弥散张量成像为代表的弥散加权成像技术显著提升了对白质纤维束的解析能力使得此前难以辨识的精细通路得以清晰显现。关于这些大脑区域基本上仅通过一个连合进行同位连接的观点现在已被发现通过胼胝体以及前连合或后连合大脑区域之间存在大量异型连接所取代。就每个连合而言侧支发散原则占主导地位表明胼胝体分支在切线方向上的散布比以前认为的要广泛得多。新技术还允许重新评估已知的白质通路通过成像指标更深入地了解其组织特性最终更新大脑连接性的知识并利用揭示这些新结构所需的精细连接性、纤维方向和超分辨率信息构建新的路线图以更好地理解大脑的全部复杂性。同位连合投射的法则同位性在文献中得以确立因为它很好地契合了这样一种观念环境和身体的两半——每一半分别在对侧半球有代表区——必须在感知层面整合为无缝的统一体以补偿上行与下行投射在脑干和脊髓层面发生的交叉分离。胼胝体将是这种感知统一性的桥梁需要“点对点”有序连接的复合体来实现此功能。人们还假设某种功能拓扑结构将表征其他具有更复杂功能的皮层区域需要由胼胝体进行统一。一个经典的例子是语言表达区位于左半球布罗卡区它应与右半球的同位区域协调运作后者在此情况下负责口语韵律。如前所述异型连接多年前就被报道但被视为是一种特例。最近异型连接已使用现代轴突示踪技术进行研究特别是在感觉皮层区域并且仍被认为是胼胝体轴突分支围绕一个同位中心统计散布的结果。因此当Swanson等人提出异型连接远比传统认知更为普遍时这一论断在学界引发了强烈震撼。沿着同样的思路后续定量研究取得了更具颠覆性的发现在小鼠、狨猴乃至人类中高达75%的胼胝体连接实际上是异型的(图3)这一发现最近被另一个研究小组使用艾伦大脑连接图谱进一步证实。图3.发育完成后成年个体中存留的冗余胼胝体投射。随着研究视野从连合纤维拓展至全脑尺度学界逐渐认识到胼胝体发育不全所揭示的可塑性远非局限于异常跨半球通路的形成而是涵盖联合纤维与投射纤维在内的全局性皮层重塑。有趣的是。这些非典型投射在结构和功能之间没有维持明确的对应关系。例如在通过弥散张成像检测到乙状束的患者中该束连接的区域之间已显示出脑电连接相干性增加。然而完全性胼胝体发育不全患者通常具有对称且典型的功能磁共振成像半球间连接。这似乎与胼胝体发育不全的类型有关因为无发生、发育不良和部分性胼胝体发育不全患者之间的连接模式不同无发生者的半球间功能连接拓扑结构与对照组高度相似而其他患者则以异常方式连接皮层区域。此外利用胼胝体发育不全的动物模型表明啮齿动物也呈现出与人类相似的大脑变化包括乙状束(图2C)和皮层连接网络的变化但组织学研究表明典型小鼠也具有连接区域拓扑结构与乙状束相似的异型纤维只是其形态远不及发育不全动物那般冗余显著。这些发现提出了一个重要问题典型人类受试者是否也可能存在一条隐性的乙状束只是由于弥散成像技术的局限性而仍未被检测到对不同物种中通过新描述的丘脑连合在皮层和对侧丘脑之间发现强健纤维连接进一步推进了对传统连合同位观念的根本性改变。连接组储备假说基于前文不同哺乳动物连合连接阵列的例子我们提出了一个论点成年大脑的连接实际上比该领域大多数文献所表明的更为丰富、分布更为广泛。这种被低估的丰富性恰恰构成了大脑应对环境变化的结构基础因此可被视为神经可塑性的连接组储备。胼胝体和其他连合结构代表了一个巨大的连接系统在功能上整合两个半球。本文讨论它们的特征是将其作为大脑中其他大型连接系统的代表例如将大脑皮层与皮层下区域整合起来的上行皮层投射和下行皮层离中投射。同样的情况也适用于为大脑提供自下而上和自上而下环路的半球内皮层-皮层连接。如果我们的假说在进一步的实验后得到证实它或许可以扩展到涵盖所有主要的大脑回路。根据这种观点我们将迎来一个关于大脑连接的根本性观念转变大脑连接的总体丰富性远超当前认知而功能特异性并非由连接的“有或无”来保证而是由连接的“强或弱”来动态实现——特定连接被增强另一些被抑制以适应机体每时每刻的行为需求与认知目标。事实上目前已经提出了不同的突触调节机制来解释成年可塑性例如元可塑性和“隐藏”投射的突触去掩蔽。这些机制不仅对于解释感觉运动剥夺后观察到的症状至关重要而且对于解释治疗干预的相对成功也至关重要。这些机制的一个共同特征是通过上调或下调长时程增强和长时程抑制的突触阈值来诱导突触传递的调节。更具体地说正如对连合结构所描述的在发育过程中大量的神经元群体发出大量投射纤维这些纤维跨越中线并最终终止于对侧半球(图4A-D)。然而与既定观点相反它们不仅在一个受限的、同位的皮层区域接触对侧突触后神经元而且展现出广阔、扩大的分布范围并延伸至许多其他异型大脑区域(图3和图4E-G)。最初认为这是一种聚焦于这些环路的发育“渐进-回归”策略但近期证据表明这种回归性发育调节并不完全发育结束后仍有大量异型连接存留。此外除了发育中大脑典型的形态修剪外生理性沉默、抑制和/或激活冗余连接可能是一种将环路功能操作限制在成年大脑限定焦点内的机制。由胼胝体轴突产生的同位活动焦点将由同一轴突终末分支内的突触调节外围环来定义和调节(图4G)。因此神经可塑性将包括发育过程中修剪的形态学调节允许持久的冗余分支在成年大脑中通过利用上述生理性突触机制进行生理性微调从而实现功能聚焦。图4.构成连接组储备概念基础的形态学与生理性神经可塑性主要机制概要图。长期以来研究表明胼胝体发育不全的大脑显示出所谓的“异常”纤维束Probst束和乙状束、穿过皮层下连合结构的皮层间纤维束、连接皮层与丘脑的交叉连接。然而这些相同的纤维束在典型大脑中也被揭示出来尽管表型不那么显著。因此它们不应被视为“异常”或“替代性”通路而应被视为由发育机制提供的储备通路这些通路在典型条件下可能被沉默或者在发育或环境需要时受到调节。在第一种情况下一个合理的推测是生长中轴突的侧支可能提供了类似的机制无论是在中线跨越前的同侧皮层还是在交叉纤维寻找靶点过程中的对侧。在第二种情况下冗余突触的生理性调节可能在环境因素需要时激活它们例如在对大脑的创伤性冲击中。除了大的纤维束类似的机制可能也适用于靠近突触后靶点的终末分支。近期研究表明终末分支比以前认为的要大这可能代表了在生命周期中对神经环路进行精细调控的连接组储备当环境情况需要时被调动起来。因此连接组储备可能是哺乳动物大脑在进化过程中形成的一种适应性机制用于补偿其在再生能力上相较于亚哺乳动物物种的不足。与后者类似哺乳动物依赖这些连接所实现的神经可塑性潜力不仅支持个体特征的塑造也可能在发育异常或成年期遭遇环境冲击时引发适应不良性或代偿性连接重组。当然这种机制虽然有最新的实验证据支持但其确证仍需进一步研究。例如明确连接大脑皮层与皮层下核团的上行和下行投射系统是否同样呈现此类冗余连接特征将具有重要意义。短距离局部环路的情况亦值得关注。此外未来研究应聚焦于解析不同脑区中这些冗余神经元的分子特征及其功能属性。在技术路径上可通过高分辨率纵向弥散成像、光片显微镜成像以及采用新型轴突示踪剂等手段在动物模型中实现对全脑神经回路的可视化检测。同时上述方法亦可用于评估损伤或神经退行性疾病背景下神经可塑性的程度。若该假说最终得以验证这种存在于大脑中的“隐秘连接”或可视为广义认知储备的生物学基础构成哺乳动物神经可塑性的重要来源并作为非哺乳动物再生能力的替代方案。由此大脑发育可能经历一个环路逐步建立并仅部分回归修剪的过程从而为成年脑组织提供一个可在必要时加以利用的连接组储备。参考文献Roberto Lent, Fernanda Tovar-Moll, Diego Szczupak, The ‘secret connections’ of the brain: a connectomic reserve for neuroplasticity?, Brain, 2026, awag082, https://doi.org/10.1093/brain/awag082