文章来源中华检验医学杂志作者北京医学会检验医学分会 上海医学会检验医学分会摘要早期筛查与干预是延缓阿尔茨海默病AD进展的关键生物标志物检测是早期识别与诊断AD的核心依据。结合临床应用现状与近年研究进展血液Aβ1-42、Aβ1-42/Aβ1-40、p-tau181、p-tau231、p-tau217、神经丝轻链、胶质纤维酸性蛋白等标志物在AD早期诊断与病情监测中的价值已得到广泛认可但各类标志物的临床适用场景与最优检测技术仍存在争议。为规范AD血液蛋白标志物的检测流程与临床应用明确不同标志物的应用价值及检测技术适用范围国内专家组制定本共识为临床检测、结果解读及诊疗决策提供标准化参考。阿尔茨海默病Alzheimer diseaseAD是一种中老年高发、以进行性认知功能衰退为主要表现的神经系统退行性疾病也是最常见的痴呆类型。2021年我国AD及相关痴呆患者近1700万占全球病例29.8%全球近四分之一痴呆患者为中国人。伴随人口老龄化加剧国内AD患病率与患病人数仍将持续快速增长。AD病程可分为临床前期、轻度认知障碍期mild cognitive impairmentMCI及痴呆期也可细化为0~6期。其典型病理改变为脑内Aβ斑块沉积与tau蛋白过度磷酸化所致神经原纤维缠结。正电子发射断层显像positron emission computed tomographyPET可直观评估脑部病理损伤脑脊液cerebrospinal fluidCSF与血液检测可定量分析AD相关生物标志物水平。目前CSF与PET检测已应用于临床但CSF检测为有创操作、患者接受度低PET检测成本高昂、示踪剂制备难度大极大限制了AD早期筛查的普及应用。近年AD血液标志物研究进展显著但仍存在两大核心问题1不同病程阶段的标志物检测技术选型缺乏统一标准2各类标志物的最佳应用场景与诊断节点尚不明确。为统一检测与应用规范、明确标志物价值与技术边界专家组制定本共识为临床及实验室人员开展AD标志物检测与诊疗工作提供指导。一、共识形成的过程及方法一共识形成的过程本共识参照世界卫生组织、中华医学会相关指南及共识规范制定。专家组由全国检验医学、神经内科及交叉学科专家组成覆盖临床诊疗、实验室检测、方法学评价等领域保障内容的科学性、适用性与多学科代表性全程负责选题、证据审核、研讨修订及推荐意见定稿。本共识临床问题筛选聚焦AD早期筛查、辅助诊断、分层评估及检测技术选型优先选取临床争议大、亟需规范、具备循证基础的核心问题。经多轮专家研讨、内容整合与文稿修改最终确定全文框架及标准化推荐意见。本共识基于循证医学证据撰写系统检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方、维普等中外数据库围绕AD、血液标志物、检测技术、早期诊断等关键词筛选文献纳入指南、标准、系统综述、临床研究等高质量资料经证据筛选、质量评级择优采纳高等级、贴合临床的研究成果剔除质量不足的文献。起草组完成共识初稿后经多轮专家函审与线下会议研讨逐条修订共识条目重点优化内容科学性、临床可操作性与表述准确性最终形成11条共识推荐意见。二共识形成的方法本共识遵循推荐意见分级的评估、制定与评价体系统一完成证据与推荐强度分级。证据分为A、B、C三级推荐强度分为Ⅰ级强推荐、Ⅱ级弱推荐、Ⅲ级不推荐。所有推荐意见均基于现有最优循证证据代表多数专家统一观点证据分级与推荐强度定义详见表1。二、共识撰写的背景与目的2024年美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会更新AD诊断分期指南正式将血液蛋白标志物纳入AD核心诊断指标确立其在早期筛查与动态监测中的核心地位。血液生物标志物具备显著优势1微创采样、患者依从性高2检测成本低适合大规模筛查卫生经济学效益良好3可动态监测指标变化构建个体化病程曲线量化评估疗效。相关临床指南明确血液标志物检测敏感度与特异度超90%时可替代PET、CSF检测用于认知障碍诊断。2025年1月国家15部门联合发布老年期痴呆防控行动计划将早期筛查与干预列为重点任务。血液标志物凭借无创、便捷、可及性强的优势成为AD防控研究热点。随着检测体系不断标准化血液蛋白标志物有望革新AD早期诊断模式支撑社区筛查与个体精准诊疗。当前AD血液标志物研究仍存在诸多争议各类检测技术性能差异显著适配场景尚不清晰。同时检测结果易受分析前与个体生物学变异影响且现有研究数据多基于欧美人群中国人群本土化研究不足。因此亟需开展国人标志物验证研究明确检测技术与应用场景建立本土化标准体系助力国内AD精准诊疗规范化发展。共识1血液蛋白标志物适用于AD早期筛查、鉴别诊断及病情监测需尽快建立标准化检测流程、质量控制体系与结果解读规范A级证据Ⅰ级推荐。共识2建议开展中国人群大样本、多中心前瞻性研究建立适配国人的标志物参考区间、诊断临界值与临床应用路径保障诊断效能精准可靠A级证据Ⅰ级推荐。三、血液蛋白标志物在AD早期筛查中的价值2024年AD诊疗指南将AD体液生物标志物分为三类1核心标志物包含用于AD确诊的核心1类标志物Aβ1-42、p-tau217、p-tau181、p-tau231与评估病程风险的核心2类标志物MTBR-243、p-tau205、非磷酸化tau碎片等2非核心标志物参与AD病理且可见于其他神经系统疾病包括神经丝轻链neurofilament light chainNfL、胶质纤维酸性蛋白glial fibrillary acidic proteinGFAP3非AD特异性标志物主要对应脑血管病、α-突触核蛋白病相关指标。一淀粉样蛋白脑内Aβ斑块沉积是AD核心病理特征CSF Aβ1-42降低、Aβ1-42/Aβ1-40比值下降是AD特征性病理指标。国内队列研究证实血浆Aβ指标与CSF水平高度相关可替代脑脊液完成病理评估。Meta分析显示血浆Aβ1-42区分遗忘性轻度认知障碍amnestic mild cognitive impairmentaMCI与健康人群的敏感度86%、特异度90%曲线下面积area under the curveAUC达0.92。Aβ1-42/Aβ1-40比值可有效规避个体与系统误差干扰早期筛查价值突出。外周血该比值与CSF、Aβ-PET结果高度吻合可更早识别Aβ异常沉积精准区分PET-Aβ阴阳性质、预判MCI向AD转化风险诊断效能优于单一Aβ1-42检测。目前该指标仍受检测平台差异、样本处理不规范及混合病理干扰需更多大样本研究验证稳定性。二磷酸化tau蛋白p-tautau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结是AD重要病理特征。血液p-tau181、p-tau217、p-tau231与AD病理密切相关可反映tau病变程度在早期诊断与病情监测中价值突出。1p-tau181作为ATN框架认定的AD核心标志物血液p-tau181与CSF检测结果高度一致可有效预判认知衰退与海马萎缩精准区分PET Aβ、tau病理阴阳状态是AD无创早期诊断的可靠指标。2p-tau231具备超早期诊断优势可在脑内Aβ低负荷阶段异常升高较临床症状提前5~10年识别高危人群。其与各类AD病理标志物相关性优异在认知未受损cognitively unimpairedCU人群中的病理区分效能优于p-tau181可识别极早期Braak病理分期差异。血清与血浆检测结果一致性高样本选择灵活适配超早期风险筛查。3p-tau217为新版ATN框架核心标志物灵敏度优于p-tau181、p-tau231可在临床前期检出异常。其与脑内Aβ、tau病理高度匹配质谱检测模式诊断性能突出国内人群研究证实其aMCI/AD诊断效能最优。大样本meta分析证实p-tau217是目前性能最佳的血液AD诊断标志物且血浆、血清与CSF检测一致性优异血清可作为血浆检测的有效替代。血浆p-tau217/Aβ1-42联合指标诊断性能优异对脑内Aβ、tau病理的识别效能优于单一指标与传统Aβ比值2025年5月已获批成为全球首款血浆AD辅助诊断试剂临床应用前景广阔。三NfLNfL是神经轴突损伤的特异性标志物虽无AD绝对特异性但血液与CSF NfL变化趋势高度同步可预判临床前期AD患者脑部退行性改变。其可量化评估神经病变严重程度、预判认知衰退速率与疾病预后适用于各阶段AD病情监测但在MCI精准诊断中的应用价值仍需进一步验证。四GFAPGFAP可反映脑内星形胶质细胞活化增生。相较于CSF-GFAP血浆GFAP与Aβ病理关联性更强、病理区分效能更优仅特异性在AD Aβ阳性人群中升高在病理早期即可出现显著异常能更精准反映AD全程病理进展是优质的早期诊断与监测标志物。五突触囊泡蛋白2Asynaptic vesicle protein 2ASV2A突触损伤是神经退行性病变核心特征SV2A可有效评估脑突触密度在AD临床前期即可出现异常是潜在的早期预警标志物。血清SV2A与CSF水平高度一致可检出多种主流标志物阴性的早期aMCI患者弥补现有检测盲区高危人群筛查性能优异。目前该标志物临床体系尚未成熟仍需多中心研究验证应用价值。六血液蛋白标志物联合检测在AD早期诊断中的价值单一标志物检测存在局限多指标联合检测可显著提升诊断精准度。p-tau217联合Aβ1-42/Aβ1-40、%p-tau217联合Aβ1-42/Aβ1-40的组合对CU、MCI人群的Aβ病理识别效能优异显著优于单一指标。国内研究证实Aβ1-42、p-tau181、NfL三联检测可有效区分AD基因突变携带者与健康人群为遗传性AD早期筛查提供支撑。七AD血液蛋白标志物应用局限性现有血液标志物对AD超早期1、2期病变的诊断数据仍不完善。临床混合型AD占比极高多合并脑血管病、路易体病等其他病变病理特征不典型导致常规标志物诊断效能受限易出现漏诊、误诊。整体而言血液标志物的超早期诊断与混合型AD诊疗应用仍存在诸多挑战有待技术优化与新型标志物挖掘。共识3Aβ1-42、Aβ1-40、p-tau217、p-tau181、p-tau231、NfL的血液与脑脊液检测结果一致性良好可替代脑脊液完成相关检测A级证据Ⅱa级推荐。共识4p-tau217、Aβ1-42/Aβ1-40、p-tau217/Aβ1-42、p-tau181、p-tau231为AD早期筛查首选血液标志物优先推荐p-tau217联合Aβ1-42/Aβ1-40检测A级证据Ⅰ级推荐。共识5血液SV2A可用于AD高危人群风险预警与超早期筛查为新型潜在辅助标志物C级证据Ⅱb级推荐。共识6混合型AD患者可通过血液核心标志物提示AD病理存在临床需结合症状、影像及其他辅助标志物综合判断规避不典型指标导致的漏诊与误诊B级证据Ⅱa级推荐。四、AD血液蛋白标志物主要检测技术血液AD标志物浓度显著低于脑脊液对检测灵敏度要求极高传统ng/ml级ELISA技术无法满足检测需求。目前主流检测技术包括单分子免疫、化学发光、质谱、流式荧光四类各类技术性能与适配场景差异显著需根据检测需求合理选型。一单分子免疫检测技术单分子免疫检测技术灵敏度可达fg/ml级别较ELISA提升千倍以上线性范围宽可覆盖AD全病程低丰度标志物检测适配p-tau、Aβ、NfL、GFAP等核心指标的血清、血浆检测。国内外已有多款商业化试剂盒获批上市临床适用性明确。该技术包含多种检测模式其中单分子免疫阵列应用最成熟国产自动化设备已实现商业化普及。依托该技术开发的干血浆斑dried plasma spotDPS检测无需低温储存与离心处理远端采样便捷检测结果与常规血浆高度一致适合基层及偏远地区大规模人群筛查。二化学发光技术化学发光技术包含MSD电化学发光、ECLIA、CLEIA、光激化学发光等亚型具备自动化程度高、通量大、精密度好、成本低廉等优势国内已上市全套AD标志物检测试剂盒。该技术灵敏度为pg/ml级别但面对AD患者窄幅波动的低浓度标志物微小病理变化难以精准捕捉早期检测阳性率偏低存在明显灵敏度瓶颈对混合型AD的检测特异性有限。三质谱技术质谱技术含LC-MS/MS、靶向质谱灵敏度达pg/ml级定量精准、通量较高可完成Aβ亚型、tau肽段的精准定量有效识别脑内Aβ、tau病理状态可构建AD血液分期模型支撑早期分层诊断。该技术的主要短板为样本前处理繁琐、自动化程度低、标准化体系不完善目前业内正持续优化工艺以推进临床普及。四流式荧光技术流式荧光技术依托微球荧光定量原理可实现多指标同步高通量检测能够一次性完成Aβ、p-tau、NfL、GFAP等多项AD标志物联检适配批量筛查需求。但该技术的超低浓度样本检测灵敏度尚未完成全面临床验证超早期AD检测适配性有待进一步确认。共识7AD标志物检测技术选型需综合评估检测限、线性范围、精密度、准确度、敏感度、特异度等核心参数确保可覆盖AD全病程指标波动特点A级证据Ⅰ级推荐。共识8单分子免疫检测技术fg/ml级超高灵敏度可覆盖AD全病程标志物定量检测仅存在检测通量偏低的不足A级证据Ⅰ级推荐。共识9化学发光法自动化、精密度与通量优势突出应用前需验证其检测范围是否适配AD各病程指标浓度保障结果可靠A级证据Ⅱa级推荐。共识10质谱法灵敏度与定量精度良好、成本可控临床应用前需完成检测范围适配验证保障不同分期AD样本的检测准确性A级证据Ⅱa级推荐。共识11灵敏度不足、性能不达标的检测技术不推荐用于AD血液蛋白标志物常规临床检测B级证据Ⅱb级推荐。五、展望早期筛查与干预是防控老年期痴呆的核心举措血液标志物技术的快速发展为AD临床前期识别、高危筛查、分型诊断与病情监测提供了有力支撑。建议重点对AD遗传高危人群、存在早期认知异常人群、高龄低教育人群、合并慢病的中老年人群开展专项筛查。临床应用本共识需注意严格规范样本采集、储存、运输等前处理流程建立标准化操作体系各实验室需依托自有设备建立本土化参考区间定期开展方法学比对加快推进中国人群多中心研究完善本土化诊断标准混合型AD需结合影像与临床症状综合研判持续开展SV2A等新型标志物前瞻性研究完善其临床应用体系。